Egyes vélemények szerint a spanyol konkvisztádorok az amerikai kontinens felfedezése közben tanúi voltak annak, hogy a perui inkák vérátömlesztést végeztek. Ha ez valóban így volt, akkor ez lenne a legkorábbi vérátömlesztésről szóló történelmi feljegyzés, bár a bizonyítékok megkérdőjelezhetőek.
Az viszont már biztos, hogy miután William Harvey 1616-ban elsőként részletezte a vérkeringés rendszerét, az európai kísérletek általánossá váltak a világban.
1666-ban az angol Királyi Természettudományos Társaság tagja, Richard Lower orvos és sebész két kutya között hajtott végre vérátömlesztést úgy, hogy egy libatoll segítségével az egyik artériát összekötötte a másik nyaki vénájával. 1667-ben már a francia Jean-Baptiste Denys orvos végezte el az első teljesen dokumentált állat-ember vérátömlesztést.
A beteg egy tizenéves fiú volt, aki húsz vérátömlesztésen esett át lázcsillapítás céljából. Az akkoriban uralkodó orvosi hagyomány, a hippokratészi orvoslás szerint az eljárás a vélt szennyeződések eltávolítására volt alkalmas, de a fiú a kezelés hatására érthető módon legyengült. Denys egy bárány nyaki ütőeréből helyezte át a vért a fiú vénáiba: a fiú ugyan túlélte, a bárány már nem
A vérátömlesztéssel kapcsolatban akkoriban az volt a hiedelem, hogy nemcsak az egészséget javítja és a betegségeket szünteti meg, de még a befogadó szervezet személyiségét is megváltoztathatja, és megszüntetheti az őrületet.
A legtöbb esetben az eljárás azonban csak halálhoz vezetett, nem véletlen, hogy 1668-ban betiltották, és többé-kevésbé a feledés homályába merült a vérátömlesztés közel másfél évszázadra.
Később rövid ideig újraéledt a XIX. század elején, amikor James Blundell szülészorvos defibrinált vért (a véralvadást segítő fibrin nélküli vér) tartalmazó fecskendővel végzett vérátömlesztést, hogy megakadályozza a véralvadást. Bár ez előrelépés volt a korábbi próbálkozásokhoz képest, az eljárás mégsem terjedt el.
Később a tizenkilencedik század közepén a tudósok új ötlettel álltak elő:
Miért kellene vért használni? Miért ne lehetne tejjel?
1854-ben Dr. James Bovell és Edwin Hodder a kanadai Torontóban kitört kolerajárvány idején kezdett el tejet fecskendezni az emberekbe. Az orvosokat Denys munkája inspirálta, aki amellett, hogy bárányvért adott át betegeinek, tejet is fecskendezett különböző állatokba, mivel szerinte „a tejben található apró olaj- és zsírrészecskéket a vér fehérvérsejtekké alakítja át".
Bovell és Hodder úgy vélte, hogy a tej segít regenerálni a fehérvérsejteket, ráadásul meglepő módon az első tejátömlesztést kapott betegük valóban túlélte és az állapota is javult.
A következő öt beteg viszont már sajnálatos módon meghalt.
Ettől függetlenül egyre többen azt feltételezték, hogy a tej a vér biztonságos és törvényes helyettesítője. A tejátömlesztés ezután népszerű kezelési módszerré vált, különösen Észak-Amerikában volt „nagy sikere".
Sok gyakorló orvos továbbra is szkeptikus maradt, ami nem véletlen: a kezelésen áteső betegek körében nagy számban történtek halálesetek, ami miatt egyre többen visszakoztak a tejátömlesztéstől.
Végül az 1880-as évekre a sós infúziók felváltották a tejet, mint vérpótlót, majd a századfordulón Karl Landsteiner felfedezte az AB0 vércsoport rendszer, így kialakulhatott a vérátömlesztés biztonságos és hatékony módja.
